.. . .. . .....Comuniquese con El Dr. Alfredo Zeballos

.

. INMUNOTERAPIA DEL MELANOMA MALIGNO

 

Varios estudios demostraron que el crecimiento de tumores en ratones, podía ser prevenida previa inmunización con el mismo tumor y que los linfocitos T humanos eran capaces de lisar específicamente tumores autólogos in vitro.
Los linfocitos T citotóxicos (CTL) específicos contra melanoma, reconocen fragmentos peptídicos de 8-10 aminoácidos derivados de proteínas citoplasmáticas o nucleares asociados al complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) clase 1.

La primera categoría de antígenos identificados asociados a melanoma está constituida por los antígenos tumor- específicos, entre los que se destaca la familia de los genes MAGE, BAGE y GAGE. Otro grupo de antígenos está constituido por proteínas codificadas por genes mutados, como el derivado de la mutación de la ciclina 4 dependiente de quinasa, CDK4. Los antígenos detectados más frecuentemente en pacientes con melanoma están constituidos por los antígenos de diferenciación: a esta categoría pertenecen los antígenos melanosomales MART-1/Melan A, gp100, gp75 y tirosinasa. Otro antígeno es el receptor de melanocortina - 1 (MC1R) expresado en melanomas y melanocitos, y es el ligando natural de la hormona peptídica melanocito - estimulante, involucrada en la proliferación, diferenciación y pigmentación de los melanomas.
En años recientes, cantidades relativamente altas de células dendríticas (DC), pueden obtenerse in vitro a partir de monocitos de sangre periférica, activados con factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) e interleuquina-4.
En animales de experimentación se ha demostrado la importancia de la angiogénesis en la secuencia metastásica, observándose que las células del melanoma producen factores angiogénicos y que son capaces de inducir neovascularización en el animal de laboratorio.
Los objetivos que persigue la inmunoterapia activa contra el melanoma son: superar la inmunosupresión producida por factores derivados del tumor, estimular la inmunidad específica que deberá destruir las células tumorales, aumentar la inmunogenicidad de los antígenos asociados al tumor y inhibir los factores angiogénicos dependientes de las células del melanoma.
Las vacunas son una alternativa atractiva para inducir una respuesta inmune antitumoral específica en el huésped, ya que ellas se preparan de células tumorales completas o atenuadas (autólogas o heterólogas), vacunas de antígenos purificados o parcialmente purificados asociados al tumor, vacunas de células dendríticas cargadas con antígenos tumorales, vacunas de anticuerpos antiidiotipo y vacunas que usan proteínas de estrés térmico .
Debido al espacio limitado, hemos seleccionado algunos estudios de mayor efectividad y aquellos que ingresaron a la fase III de ensayos: La vacuna M-VAX modificada mediante el tratamiento de las células tumorales autólogas con el hapteno el dinitrofluorobenceno (DNFB), la vacuna MELACINE constituida por lisados de dos líneas celulares alogénicas de melanoma más DETOX, como adyuvante. Sin ninguna duda, las células dendríticas, cargadas adecuadamente con antígenos asociados a tumor han inducido una respuesta inmune protectora y eficáz en la eliminación de los tumores en modelos animales. Un estudio realizado por Nestle y cols. utilizó células dendríticas cargadas con péptidos por lisados tumorales y Keyhole Limpet Hemocyanin (KLH) como adyuvante, las que fueron administradas intranodalmente a pacientes con melanoma. En este estudio fueron reportados respuestas objetivas en 5 de los 16 pacientes evaluados (dos respuestas completas y tres respuestas parciales).
Existen aún varias dificultades que vencer para que la inmunoterapia sea una alternativa real y efectiva en todos los pacientes con melanoma avanzado. Todos estos hechos hacen que se investigue intensamente en todo el mundo sobre nuevas estrategias terapéuticas aplicables, entre ellas cabe destacar la inmunoterapia, la terapia génica y los tratamientos contra las llamadas nuevas dianas terapéuticas como los fármacos contra moléculas antiapoptóticas, inhibidores de RAF y MEK, fármacos antiangiogénicos, etc.
El grupo GENOA en la ciudad de San Paulo (Brasil, www.vacinacontraocancer.com.br) prepara la vacuna antitumoral denominada HybriCell contra el melanoma maligno, se basa fundamentalmente en células dendríticas cargadas con antígenos tumorales de melanoma de cada paciente individualmente. En vista a que en nuestro país aún no cuenta con laboratorios especializados del cultivo de células tumorales vivas, estamos obligados a tener referencia y trabajar con este grupo de investigación en Latinoamérica, cuando el caso y la gravedad del paciente con melanoma avanzado lo amerite.

 

Foto 1.  Melanoma Lentiginoso Acral nodular - Breslow 4mm  - Clark III  - Estadio II B
 
Foto 2.  -Cirugía convencional   -Margen 2 cm.  -No adenopatia
Foto 3 -Vacunación con BCG intralesional  -IFN a 2 a 3MU-3 x semana x 6 meses  -Proleukin (Rh IL-2) 2.4x106 IU/m2 mensual subcutáneo x 6 meses
 

Foto 1.
-Melanoma Lentiginoso Acral nodular
-Breslow 4 mm
-Clark III
-Estadio II B

 
 

Foto 2.

-Cirugía convencional

-Margen 2 cm.
-No adenopatia
 
 

Foto 3
-Vacunación con BCG intralesional
-IFN a 2 a 3MU-3 x semana x 6 meses
-Proleukin (Rh IL-2) 2.4x106 IU/m2 mensual subcutáneo x 6 meses

 

 

 

 

Foto 1.  Melanoma - Acral Amelanotico Recurrente - Breslow 1.2 mm - Clark II-III - Estadio II

Foto 2.  - Cirugía de MOHS, con desarticulación metatarso-falandica   - Metastasis satélites

Foto 1.

Melanoma - Acral Amelanotico Recurrente - Breslow 1.2 mm - Clark II-III - Estadio II

Foto 2.

- Cirugía de MOHS, con desarticulación metatarso-falandica

- Metastasis satélites

Foto 3  -Vacunación intralesional con BCG y -INF - alfa 2a sistémico 3 millones 3 x semana x 3 meses

Foto 4 - Control después de 6 meses

Foto 3

Vacunación intralesional con BCG y -INF - alfa 2a sistémico 3 millones 3 x semana x 3 meses

Foto 4

- Control después de 6 meses

 

 

.  INMUNOTERAPIA LOCAL POR EL USO DEL IMIQUIMOD

 

Los inmunomoduladores son moléculas que modifican la respuesta inmune localmente, cuando son aplicados sobre la piel. El imiquimod pertenece a la familia de los estimuladores, siendo una molécula sintética que potencia la respuesta inmune innata y adquirida, en particular, los mecanismos inmunes mediados por células, por lo tanto activan células como monocitos y macrófagos a producir citoquinas especificas con propiedades antivirales, antitumorales y actividad inmunoregulatoria. También el imiquimod favorece la producción de varias citoquinas, incluyendo el interferon-alfa, interleuquina1-6-8-10-12 y factor de necrosis tumoral- alfa, además, también estimula la células NK (natural killer), la proliferación de linfocitos B y la activación y migración de células de Langerhans.
Entre los efectos indirectos, el imiquimod estimula los linfocitos TH1, a producir citoquinas, incluyendo el interferon-gamma, el cuál a su turno activa los linfocitos T citotóxicos y estas células son las encargadas de destruir células infectadas por virus, células tumorales y son importantes para establecer la memoria inmunológica.

Las aplicaciones del imiquimod son: condiloma acuminado anogenital, carcinoma basocelular, síndrome basocelular nevoide, metástasis cutáneo de melanoma, eritroplasia de Queyrat y enfermedad de Bowen, epidermodisplasia verruciformes, enfermedad de Paget cutáneo extramamario, papulosis Bowenoide y molusco contagioso, lentigo maligno, carcinoma escamocelular in situ y superficial, poroqueratosis de Mibelli, control de las recurrencias de queloides postcirugia, seguridad y eficacia en los hemangiomas infantiles e hiperplasia angiolinfoide con eosinofilia

 

Foto 1. Paciente con una lesión tumoral, costrosa y ulcerada en la región nasogeniana izquierda (afectando el parpado inferior, dorso y lóbulo nasal y labio superior), compromiso evidente de los tejidos blandos superficiales, cartílagos nasales y retracción de los tejidos subyacentes. Diagnostico por histopatología y compatible con carcinoma basocelular ulcero costroso (ulcus rodens).

Foto 2. Terapia local con imiquimod en ungüento al 5%, en un ritmo de 5 aplicaciones semanales, durante 16 semanas, mejoría clínica, aun se mantiene en tratamiento
 
Foto 1. Paciente con una lesión tumoral, costrosa y ulcerada en la región nasogeniana izquierda (afectando el parpado inferior, dorso y lóbulo nasal y labio superior), compromiso evidente de los tejidos blandos superficiales, cartílagos nasales y retracción de los tejidos subyacentes. Diagnostico por histopatología y compatible con carcinoma basocelular ulcero costroso (ulcus rodens).
 
 
Foto 2. Terapia local con imiquimod en ungüento al 5%, en un ritmo de 5 aplicaciones semanales, durante 16 semanas, mejoría clínica, aun se mantiene en tratamiento
 
 
Foto 1. Paciente con lesiones infiltradas, muy sensibles ulcerocostrosas, en la región dorsal de la mano izquierda (dorso de los dedos medio e índice) hasta la región palmar. Diagnóstico histopalogogico, compatible con un carcinoma espinocelular verrucoso bien diferenciado.
Foto 2. Terapia local con imiquimod, ungüento al 5%, en un ritmo de 5 aplicaciones semanales durante 16 semanas. Mejoría  clínica.
 
Foto 1. Paciente con lesiones infiltradas, muy sensibles  ulcerocostrosas, en la región dorsal de la mano izquierda (dorso de los dedos medio e índice) hasta la región palmar. Diagnóstico histopalogogico, compatible con un carcinoma espinocelular verrucoso  bien diferenciado.
 
 
Foto 2. Terapia local con imiquimod, ungüento al 5%, en un ritmo de 5 aplicaciones semanales durante 16 semanas.
Mejoría clínica.